[논문 리뷰] Review on EEG and ERP predictive biomarkers for major depressive disorder (2015)

객관적인 우울 지표를 추출해 낼 수 있는 EEG와 ERP를 통해 우울증을 예측하는 것에 대한 리뷰 논문입니다.

서론

우울증은 환자마다 그 정도가 다르기 때문에 초기 치료 기간 및 비용이 보통 비싼 경우가 많습니다. 또한 우울증을 치료하기 위해 복용하는 약 또한 여러 부작용이 존재합니다. 따라서 뇌과학이미징 (Neuroimaging)이 활용되어 이러한 우울증의 정도를 객관적인 기준으로 예측하여 중증도에 따라 처방을 하는 방법론이 발전해 왔습니다. 본 논문에서는 (1) EEG/ERP의 이상치를 통한 우울증 진단, (2) EEG/ERP 특징점들을 통한 치료 결과 예측 (Clinical Responders/Nonresponders) 두가지를 다뤘습니다.
EEG 신호는 여러가지 잡음과 신체 조건의 차이등으로 인한 노이즈가 다량 섞여있어 이를 활용하려면 유용한 정보만 추출하는 역문제(Inverse Problem)를 해결해야 한다는 점이 있습니다. 따라서 정보 추출의 분야인 뇌 신호 지역화(Brain source localization)의 여러 방법론 또한 소개 되었습니다. (LORETA와 파생 모델, 지역적 Fourier Transform, 2q-Exo-Music..)
ERP 신호의 경우 비슷한 상황에 의해 발생되는 Epoch들을 평균 냈을때 나타나는 신호적 특성인데 P300은 기존의 신호와 다른 상황의 경우 발생하고 그렇지 않을경우 N100/P200이 발생되는 특성이 있습니다.

우울증에 대한 EEG/ERP 지표

우울한 그룹은 보통 주파수적 이상치나 왼쪽/오른쪽 뇌 반구의 활성화 차이 (Asymmetric), 인지적 뇌 행동 차이, 시상하부 뇌하수체 부신축(Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis)의 기능장애등을 가지고 있습니다.

EEG 대역의 이상치

우울한 그룹의 경우 휴식 상태에서의 EEG Alpha 대역의 활성치 증가가 흔합니다. 특히 이러한 증가는 앞쪽 채널이나 대뇌 반구의 중앙 위쪽 부위 (Parietal) 혹은 뒤통수뼈 (Occipital) 에서 이루어 졌다 보고되었습니다.
다른 연구의 경우 소수의 결과이나 Alpha 대역의 차이가 존재하지 않았던 연구와, Beta 대역의 차이가 있었던 연구와 Alpha 대역의 차이가 우울증 약 반응군을 예측하는 연구, Theta 대역이 약 반응군을 예측하는 연구등이 존재하였습니다.
저자는 결과적으로 이러한 연구들의 다양성과 차이가 우울증의 종류 및 정도 차이에서 발생하는 인구통계적인 특성때문에 발생한다고 보고 실제 의학적 진단에 이러한 기술을 활용하기에는 불가능하다는 견해를 나타내었습니다.

Alpha의 비대칭

우울증 그룹에 대해 Alpha 채널의 반구 단위 비대칭이 나타나는 연구가 여럿 진행되었습니다. 결과론적으로 한 연구는 오른쪽 앞 피질에서의 활성화를 관측하였습니다. 이러한 현상이 나타나는 원인이 인간의 근본적인 접근 및 철회 시스템(Approach and withdrawl system) 때문임을 주장합니다. 접근은 보상이나 긍정적 자극에 접근하려는 동기를 나타냅니다. 철회는 위협이나 부정적 자극으로부터 회피하려는 동기를 나타냅니다. 접근 동기의 개인 차이는 왼쪽 앞쪽 EEG에서 나타나고 철회 동기의 개인 차이는 오른쪽 앞쪽 EEG에서 나타난다는 선행 연구가 존재합니다. 보상 시스템이 약하고 철회 시스템이 강할수록 왼쪽은 약하고 오른쪽은 강하게 뇌가 활성화 되는데 이러한 인지 시스템적 상황이 우울 상태와 우울증에 취약한 상태라 결론을 내렸습니다.

(조용한 업무 환경의 경우 왼쪽 알파파가 약하고 시끄러운 업무 환경의 경우 왼쪽 알파파가 강한데 이는 위에서 설명된 회피 동기를 의미함, Frontal Electroencephalogram Alpha Asymmetry during Mental Stress Related to Workplace Noise(2021))
다른 연구로는 알파 채널 자체의 비대칭이 우울 그룹에서 더 심화되는 것, 오른쪽 알파파의 약함등이 보고되었습니다. 다만 폐경 후 여성에게도 동일하게 오른쪽 앞쪽 뇌 활성이 존재한다는 점과 재현 연구들이 실패한 점등 여럿 반대되는 결과의 연구들이 존재해 객관적인 지표로는 보기 어렵다는 견해가 있습니다.

EEG 유사성 (Coherence)

뇌파 일관성은 우울증 그룹 연구에 대해서는 광범위하게 이루어지지는 않았지만 몇 연구에서 우울증 그룹에 대해 신경생리학적 연결성이 증가한다는 결론을 내렸습니다. 다만 뇌 활동을 직접 측정하지는 않고 피질 영역의 표면 부위에서 기록된 뇌파를 통해 추론된다는 점때문에 전극 기준 효과와 체적 전도에 영향을 받기 쉽다는 단점이 있습니다.

코히어런스는 두피의 두 부위 사이의 유사성을 측정 한 것입니다. 동일한 주파수 범위와 시간 영역 내에서의 파형 비교입니다. 코히어런스는 두 개의 두뇌 영역간에 정보를 공유하는 척도이기도 합니다.

(https://m.blog.naver.com/bscia/221596270621)

P300

우울증은 청각 자극 전이에 대해 지연된 P300과 연관이 있었다는 연구가 많았습니다. 또한 LORETA 분석을 통한 오른쪽 반구의 P300 세기 저하 또한 보고된바 있습니다. 시각 자극 전이에서도 이와 같이 지연된 P300이 존재하였습니다. 또한 전기경련치료(Electroconvulsive therapy)의 회복 여부를 수술 전 P300을 통해 예측할 수 있었습니다. 물론 반대되는 결과 즉 차이가 없는 연구 또한 존재하였습니다.

시상하부 뇌하수체 부신축(HPA axis) 기능장애

정신신경내분비학에서 연구되는 시상하부 뇌하수체 부신축의 큰활동은 우울증 그룹에서 더 심화되었습니다. 해당 시스템은 스트레스에 반응하여 ACTH 호르몬이나 코르티솔등을 분비하는데 우울증의 환자들이 통상적인 코르티솔 분비가 더 잦아 EEG/ERP와 HPA Axis간의 관계가 우울증을 설명하는데 효과적일 수 있습니다. 일화적 기억력을 구성한 Task에서 800ms와 1100ms의 앞쪽 뇌파와 정수리쪽 뇌파가 우울한 그룹보다 정상적인 그룹이 더 활성화 되었는데 이는 코르티솔 분비와 관련이 있었습니다.
코르티솔을 오히려 주입하고 한 Task의 경우 ERP의 파형적 변화가 존재하였고 오류 처리 Task와 관련 또한 보고되었습니다. 하지만 재현 연구에서 이를 확인할 수 없었다는 연구 또한 존재하였습니다.

머신 러닝

특정 길이의 시계열 데이터에 대한 비선형성 점수를 계산하는 HFD와 KFD(Katz’s and Higuchi’s fractal dimensions) 수치를 P3, P4에 대해 계산하여 얻은 뇌파 비대칭성을 통해 우울 그룹을 분류할 수 있었습니다. (Resting eye closed eeg)

또한 P600의 파형 분석을 통한 특징점 조합으로 분류기를 만들 수 있었습니다. (Digit span task 수행중 발생한 ERP, P300 지연시간이나 진폭등을 특징점으로 사용)

요약

뇌 역학	측정 방법	주요 확인점	분석
다른 주파수 대역의 EEG 활성화 차이	알파와 베타 대역 활성화	- 알파 활성 증가는 우울한 병태 생리를 나타냄
- 과도한 알파는 항우울제 치료에 대한 반응과 관련이 있음	주파수대역의 변화가 나름의 결과를 보여줬지만 여러 연구간 일관되는 결과는 나타나지 않았습니다. 후속 연구에서는 수학적 과정을 표준화 하는등의 노력이 필요할 것입니다.
EEG 알파 비대칭	왼쪽 반구와 오른쪽 반구 사이의 알파 활성화 변화	우측 전두엽 피질의 고활동과 좌측 전두엽 피질의 저활동	알파 비대칭성은 연구마다 일관성이 없는 것으로 관찰되었습니다. 연구 결과의 낮은 특이도는 표본 크기를 늘리고 성별 분포를 균형 있게 조정하여 개선할 수 있습니다. 결과에는 공통된 평가 기준이 있어야 합니다. 결과의 민감도와 특이도가 보고되어야 합니다.
EEG 공명	MDD 환자와 정상 대조군 간의 기능적 연결성 차이	정상 대조군과 비교했을 때 MDD 환자에서 신경 생리학적 연결성 증가가 관찰됩니다.	기타 잡음에 영향을 받기 때문에 측정된 Coherence의 신뢰성이 정확하지 않습니다. 임상적으로 사용할 수 있는 신뢰도를 높이기 위한 연구가 계속 진행 중입니다.
ERP 요소	음성에 의해 자극된 P300 강도 및 지연시간	우울한 피험자는 건강한 대조군보다 P300 지연 시간이 길고 P300 진폭이 작은 것으로 나타났습니다.	ERP 구성 요소 P300은 인지의 지표로 간주되어 왔습니다. 항우울제 섭취로 인해 진폭과 지연 시간의 개선이 모든 환자에게 나타나는 것은 아닙니다. 또한 P300은 항우울제 약물 치료 중 뇌를 설명 할 수 없었습니다.
HPA 기능장애	기억력 실험과 관련된 ERP 파형 및 뇌파 측면성	건강한 참가자는 우울한 참가자에 비해 더 큰 활동성을 보였습니다.	HPA 축은 스트레스 관련 이상을 설명하는 데 일관성이 있는 것으로 밝혀졌습니다. 그러나 우울증의 경우 모순된 결과를 보였습니다.
비선형 EEG/ERP 정량화	Katz’s and HFD, Spectral asymmetry	ML 개념을 기반으로 비정상 패턴을 자동으로 식별합니다.	표본 크기가 작기 때문에 조사 결과를 일반화할 수 없습니다.

EEG의 예측 신호

특정 치료약에 효과가 있거나 (R) 효과가 있지 않은 (NR) 그룹을 뇌파 특징 추출을 통해 미리 예측하여 비용 절감, 치료 시간 단축, 효과적인 치료 솔루션 제공등을 목적으로 하는 연구들이 조사되었습니다.

Alpha 채널의 차이와 비대칭

알파 채널의 세기의 편측화(Lateralization)가 이루어진 실험자의 경우 TCA (Tricyclic antidepressants) 약물에 반응하였습니다. 절대 알파 세기가 감소한 환자의 경우와 초기의 알파 채널의 변화가 있는 실험자가 반응 그룹이었던 결과도 있었습니다. 알파의 CSD (Current Source Density)를 계산한 결과가 작은 참가자는 약물에 반응하지 않은 그룹과 연관성이 있었습니다. 알파의 세기가 증가하고 세타의 세기가 감소한 그룹의 경우 반응 그룹이었습니다.
알파 비대칭성은 좌반구와 우반구의 알파채널의 차이를 얘기합니다. 해당 특징점에 대해서도 보고된 반응 그룹과 비반응 그룹의 차이가 있었습니다.

P300

Brain dynamics	Associated measures	Main findings	Critical analysis and limitations
ERP component: P300	P300 피크 진폭, 레이턴시, P200 슬로프	- 치료 반응은 더 높은 P300 피크 진폭과 더 높은 P200 경사면과 관련이 있었습니다 - P300 지연 시간이 더 큰 환자는 NR로 관찰되었습니다.	ERP와 항우울제 사이의 연관성은 덜 연구되었습니다. 여기서 논의된 연구는 다양한 ERP 매개변수에 초점을 맞추었습니다. 따라서 여러 연구와의 비교는 불가능했습니다.
LDAEP	청각 자극의 음량이 증가함에 따라 ERP 구성 요소(N100/P200)가 변경됩니다.	- R- 두 가지 다른 유형의 약물을 포함한 차등 예측이 가능할 수 있음
우울그룹 에서 더 높은 LDAEP 기울기가 나타났습니다.	LDAEP를 기반으로 한 연구는 경험적으로 선택된 최적의 임계값을 활용했습니다.